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        就在本月,著名學(xué)術(shù)期刊《Microsystems & Nanoengineering》("微系統(tǒng)與納米工程")就發(fā)表了一項(xiàng)弗吉尼亞理工大學(xué)化學(xué)和生物系統(tǒng)工程系的研究成果——一個(gè)集成的微流體治療芯片Therapeutics-on-a-Chip(簡(jiǎn)稱TOC).

        它的特殊之處在于,能夠經(jīng)濟(jì)且高效地將治療性蛋白質(zhì)完成合成及純化.而這對(duì)于解決相關(guān)藥品的全球運(yùn)輸問(wèn)題,尤其是對(duì)于偏遠(yuǎn)貧困地區(qū)的患者來(lái)說(shuō),有著極為重要的現(xiàn)實(shí)意義.

治療性蛋白質(zhì)藥物的普惠難題

        大多數(shù)人都知道,人體會(huì)制造許多蛋白質(zhì)來(lái)維持生命與健康.其中有一類蛋白質(zhì),輸送到體內(nèi)可能會(huì)對(duì)某些疾病起到有益的影響,它們都可以被成為"治療性蛋白質(zhì)". 比如胰島素能夠調(diào)節(jié)血糖,一些天然血液因子能夠幫助傷口凝結(jié),阻止失血,還有一些蛋白質(zhì)是"信號(hào)兵",能夠促進(jìn)特定類型細(xì)胞的生長(zhǎng),免疫蛋白質(zhì)則能夠幫助殺死身體的入侵者.血友病、癌癥、囊囊性纖維化、心臟病等一系列疑難雜癥,都可以通過(guò)蛋白質(zhì)治療藥物得到控制.(天然人類蛋白質(zhì)的基因工程版本)而隨著基因工程的發(fā)展,以治療性蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物已經(jīng)告別了依賴人體產(chǎn)生這一自然渠道.通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng),單個(gè)細(xì)胞就可以含有所需要的人類基因.然后將治療蛋白放進(jìn)容器中,以注射等方式接觸人、動(dòng)物或微生物,就能發(fā)揮相應(yīng)的作用.目前,治療性蛋白質(zhì)藥物已經(jīng)占到了藥物市場(chǎng)的極大比例,并且隨著新蛋白質(zhì)的發(fā)現(xiàn)而日益增長(zhǎng).與此同時(shí),治療蛋白的大范圍普及也存在一些長(zhǎng)期性的挑戰(zhàn).大多數(shù)治療蛋白都是經(jīng)由重組酵母、動(dòng)物細(xì)胞等方式培養(yǎng)出來(lái)的,經(jīng)過(guò)大規(guī)模生產(chǎn)之后,它們會(huì)從集中式生產(chǎn)廠家經(jīng)過(guò)封裝再分銷到全球.然而,這些合成治療蛋白的半衰期往往是有明確限制的,對(duì)運(yùn)輸過(guò)程中的冷鏈、設(shè)備都有著一定的要求.對(duì)于非洲、東南亞等偏遠(yuǎn)地區(qū)的患者和護(hù)理點(diǎn)來(lái)說(shuō),想要引進(jìn)和長(zhǎng)期儲(chǔ)存大規(guī)模的治療藥品十分困難,這就使其很難幫助更多的人.改善終端的醫(yī)療條件并非一朝一夕能夠完成的,所以,不少研究人員就把主意打到了治療蛋白的"包裝"身上.最近弗吉尼亞理工大學(xué)化學(xué)與生物系統(tǒng)工程系的Travis W. Murphy墨菲教授和他的同事共同開發(fā)了一種芯片治療系統(tǒng)(TOC),在上面可以利用無(wú)細(xì)胞蛋白質(zhì)合成(CFPS)工藝完成對(duì)治療蛋白的即時(shí)合成與純化.因此,藥物可以在相對(duì)寬泛的溫度條件下儲(chǔ)存,同時(shí)凍干的有效物質(zhì)還能夠保持穩(wěn)定. 降本增效小能手:TOC是怎么做到的?實(shí)驗(yàn)顯示,墨菲等人通過(guò)TOC成功合成并純化了天蠶素B——一種廣泛用于控制生物膜疾病的抗菌肽.在六個(gè)小時(shí)內(nèi),天蠶素B的濃度為63 ng /μL,純度為92%,并且具有非常不錯(cuò)的抗菌性能.在CFPS反應(yīng)器準(zhǔn)備開始生產(chǎn)治療蛋白的前期設(shè)計(jì)階段,科研人員制作了一個(gè)蛇形通道微流控芯片.這個(gè)微流體被連接到注射泵上,細(xì)胞裂解物、反應(yīng)緩沖劑和DNA模板分別通過(guò)130cm的蛇形通道,以0.15μL/ min的流速在其中停留1.5個(gè)小時(shí).然后,科學(xué)家使用加熱反應(yīng)器和COMSOL Multiphysics軟件對(duì)這一組合流進(jìn)行建模.這一步驟的作用是驗(yàn)證設(shè)備的機(jī)制是否正常,來(lái)保證最佳的擴(kuò)散混合和反應(yīng).設(shè)計(jì)完成,接下來(lái),系統(tǒng)就開始生產(chǎn)大量的治療蛋白質(zhì)了.

        到了第二階段,則需要利用微流體裝置對(duì)合成的治療蛋白進(jìn)行純化.墨菲等人對(duì)治療蛋白質(zhì)純化的工作流程:吸附——洗滌——洗脫進(jìn)行了優(yōu)化,設(shè)計(jì)了一種微流體裝置,通過(guò)電磁閥操縱該裝置來(lái)控制單個(gè)微機(jī)械閥和相關(guān)的振蕩壓力脈沖.這一發(fā)明將產(chǎn)品純度提高到了98.5%,產(chǎn)品收率到了54.6%,遠(yuǎn)高于其他方法.純化實(shí)驗(yàn)成功之后,科研人員又接著開發(fā)了一個(gè)集成的微流體平臺(tái),即TOC.它可以讓治療蛋白的合成與純化(CFPS + P)都實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化工作.人們將連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器和批量純化裝置結(jié)合在一起,并借助管儲(chǔ)器將兩個(gè)過(guò)程結(jié)合在一起.在純化之前,管儲(chǔ)器會(huì)將連續(xù)流動(dòng)反應(yīng)器(那個(gè)蛇形通道)所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)儲(chǔ)存在芯片上,從而讓不同流程能夠在一個(gè)便攜裝置內(nèi)更好的兼容.這一整套操作微流體系統(tǒng)的裝置只有公文包大小,已經(jīng)是高度便攜的治療蛋白生產(chǎn)系統(tǒng)了.同時(shí),也表現(xiàn)出了非常好的活性和抗菌能力.這樣既把治療蛋白的生產(chǎn)變得簡(jiǎn)單高效經(jīng)濟(jì),又能最小程度地減少試樣和試劑,研發(fā)和生產(chǎn)速度也能十倍上百倍的提高,對(duì)于治療蛋白的大范圍推廣,尤其是讓老少邊窮地區(qū)用上有保障的藥品,起到了非常重要的助推作用.

 

微流控芯片:TOC的關(guān)鍵武器

有心的小伙伴會(huì)發(fā)現(xiàn),TOC裝置能發(fā)揮如此驚喜的效果,核心就在于一個(gè)微流控芯片(micro-chip)上.不要小看這個(gè)小小的芯片,除了能夠控制和優(yōu)化蛋白質(zhì)的生物表現(xiàn)之外,還將是基因工程、生物遺傳等領(lǐng)域非常重要的技術(shù)基礎(chǔ).這么牛逼的技術(shù)是怎么誕生的呢?微流控技術(shù)全稱Micro Electromechanical System,是由諾貝爾物理學(xué)獎(jiǎng)獲得者Richard Feynman教授于1959年提出的,其概念簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是通過(guò)半導(dǎo)體技術(shù),將現(xiàn)實(shí)生活中的機(jī)械系統(tǒng)微型化,形成微型電子機(jī)械系統(tǒng).一開始,微流控分析芯片只是作為納米技術(shù)革命的一個(gè)補(bǔ)充.受限于制造、應(yīng)用等難題,比如早期的微流控芯片,其微小通道在設(shè)計(jì)時(shí)就會(huì)遇到的噴射問(wèn)題.這些導(dǎo)致了遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有展現(xiàn)出半導(dǎo)體應(yīng)具備的"摩爾速度".直到上世紀(jì)80年代末至90年代末,隨著材料科學(xué)和流體移動(dòng)技術(shù)發(fā)展后,加上生物傳感器與基因工程的欣欣向榮,才共同推動(dòng)了微流控技術(shù)的進(jìn)步,也帶動(dòng)了微流控芯片的繁榮.體現(xiàn)在醫(yī)療領(lǐng)域,微流控芯片的作用除了前面所說(shuō)的幫助純化治療蛋白之外,還有許多用武之地,比如:1. 抗原抗體檢測(cè).利用蛋白質(zhì)芯片技術(shù),能夠根據(jù)與某一蛋白質(zhì)的多種特征,篩選某一抗原的未知抗體,將常規(guī)的免疫分析微縮到芯片上進(jìn)行,使得免疫檢測(cè)更加方便快捷. 2. 生化反應(yīng)的檢測(cè).這個(gè)能力有點(diǎn)類似前面提到的CFPS反應(yīng)器設(shè)計(jì),就是通過(guò)微流體芯片來(lái)測(cè)定酶促反應(yīng)的變化,了解藥物分子之間的相互作用,從而為藥物開發(fā)和臨床用藥提供實(shí)驗(yàn)依據(jù).而且,這種蛋白質(zhì)芯片可以重復(fù)使用,大大降低了試驗(yàn)成本.(天津微納芯公司生產(chǎn)的Pointcare M生化檢測(cè)儀)3. 疾病診斷.微流體芯片還能夠檢測(cè)生物樣品中與某種疾病或者環(huán)境因素?fù)p傷可能相關(guān)的蛋白質(zhì)情況,比如Ciphelxen Biosystems公司就利用蛋白質(zhì)芯片分別檢測(cè)了健康人和前列腺癌患者的血清樣品,僅用了三天時(shí)間就發(fā)現(xiàn)了6種潛在的前列腺癌的生物學(xué)標(biāo)記.可以說(shuō),微流體芯片技術(shù)的發(fā)展,將給未來(lái)疾病的探索和早期預(yù)防、治療帶來(lái)重要而積極的價(jià)值.中美競(jìng)速:微流控技術(shù)產(chǎn)業(yè)地圖既然同屬半導(dǎo)體芯片,那么在微流控技術(shù)上,中國(guó)到底處在什么戰(zhàn)略位置呢?會(huì)不會(huì)以后各種相關(guān)的醫(yī)學(xué)檢測(cè)、新藥開發(fā)都受制于人呢?還真令人細(xì)思極恐.目前,全球參與微流控研究的地區(qū)主要集中在北美地區(qū)(美國(guó)及加拿大)、亞洲地區(qū)(中國(guó)、日本、韓國(guó)).從絕對(duì)量級(jí)上來(lái)說(shuō),美國(guó)在該領(lǐng)域的研究位居全球首位,其次為中國(guó)、日本.企業(yè)方面,位居首位(根據(jù)專利申請(qǐng)人分析)的是日本ROHM CO公司,美國(guó)生物技術(shù)公司Caliper和Myriad Genetics公司位列第二、三名.排名第四的則是中國(guó)蘇州汶顥芯片,主要產(chǎn)品就是微流控芯片.（微流控機(jī)構(gòu)研究排名)在學(xué)界,中國(guó)高校(以東南大學(xué)為代表)和美國(guó)高校(加州大學(xué)、哈佛大學(xué)、麻省理工)等都是排名靠前的科研機(jī)構(gòu)代表.總體來(lái)看,中國(guó)在微流控領(lǐng)域的科研實(shí)力還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于大多數(shù)國(guó)家的.但落地到產(chǎn)業(yè)端應(yīng)用上,以微流控常見的醫(yī)療診斷方向?yàn)槔?中國(guó)市場(chǎng)目前還是由Roche和Abbott(雅培)等大型跨國(guó)廠商來(lái)主導(dǎo)的.不過(guò),由于政策的大力支持,近年從國(guó)內(nèi)科研院所獨(dú)立出來(lái)了許多微流控技術(shù)創(chuàng)業(yè)公司,同時(shí)也在積極招攬海外回流的華人工程師,導(dǎo)致近兩年中國(guó)的微流控產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展非常蓬勃,天津微納芯、杭州霆科生物、微點(diǎn)生物、華邁興微、百康芯、上海速芯等等,都在微流控器件制造方面有不錯(cuò)的表現(xiàn).當(dāng)然,這并不意味著中國(guó)的微流控芯片技術(shù)已經(jīng)非常成熟了.事實(shí)上,由于起步的時(shí)間較晚,盡管科研方面并不弱,追趕的勢(shì)頭也非常兇猛,但在產(chǎn)業(yè)供應(yīng)鏈上的成熟度還是有所不足.目前,只有少數(shù)中國(guó)企業(yè)擁有從設(shè)計(jì)和原型開發(fā),以及后續(xù)大規(guī)模制造、后端處理的完整供應(yīng)能力.不過(guò),中國(guó)在數(shù)字化移動(dòng)醫(yī)療上的井噴式發(fā)展,都將不斷給微流控產(chǎn)業(yè)添磚加瓦.據(jù)Yole分析師預(yù)測(cè),中國(guó)廠商的微流控產(chǎn)品銷售額將從2017年的1.71億美元增長(zhǎng)至2023年的7.541億美元,復(fù)合年增長(zhǎng)率(CAGR)高達(dá)28%.換句話說(shuō),微流控技術(shù)中埋藏的不僅有國(guó)家科研力量的尊嚴(yán),萬(wàn)億市場(chǎng)的金礦,還有與每個(gè)人息息相關(guān)的生命健康與安全在這場(chǎng)特殊的"芯片之爭(zhēng)"中,或許,我們更加沒(méi)有退路,唯有吟嘯前行.